Первое испытание ядерного оружия в Советском Союзе было проведено 29 августа 1949 года на территории Семипалатинского ядерного полигона. Мощность бомбы составила 22 килотонны. Создание полигона было частью атомного проекта, и выбор был сделан, как оказалось впоследствии, весьма удачно — рельеф местности позволил проводить подземные ядерные взрывы и в штольнях, и в скважинах.

С 1949 по 1989 год на Семипалатинском ядерном полигоне было произведено не менее 468 ядерных испытаний, в которых было взорвано не менее 616 ядерных и термоядерных устройств, в том числе: 125 атмосферных (26 наземных, 91 воздушных, 8 высотных); 343 испытательных ядерных взрыва под землёй (из них 215 в штольнях и 128 в скважинах). Были проведены также десятки гидроядерных и гидродинамических испытаний (т. н. «НЦР» — неполные цепные реакции). Суммарная мощность ядерных зарядов, испытанных в период с 1949 по 1963 годы на Семипалатинском полигоне, в 2500 раз превысила мощность атомной бомбы, сброшенной на Хиросиму. За пределы полигона вышли радиоактивные облака 55 воздушных и наземных взрывов и газовая фракция 169 подземных испытаний. Именно эти 224 взрыва обусловили радиационное загрязнение всей восточной части территории Казахстана.

В 1989 году известным казахстанским общественным деятелем Олжасом Сулейменовым было создано движение Невада — Семипалатинск, объединившее жертв ядерных испытаний по всему миру.

С 1989 года ядерные испытания не проводятся.

С 1996 по 2012 годы (значительная часть работ — в 2012 году) Казахстан, Россия и США проводили на полигоне секретную операцию по поиску и сбору расщепляющихся материалов, в частности, около 200 кг плутония, а также оборудования, использовавшегося для создания и испытания ядерного оружия. Наличие этого плутония и точная информация об операции были скрыты от МАГАТЭ. На эти работы было потрачено 150 млн долларов США, часть работ финансировались по программе Нанна-Лугара (Программа совместного уменьшения угрозы), часть — напрямую LANL. Полигон практически не охранялся, и, гипотетически, плутоний, собранный на нём, мог быть использован для актов ядерного терроризма или передан в третьи страны для создания ядерного оружия. Значительная часть материалов находилась в районе горного массива Дегелен, которая участниками программы условно называлась «Плутониевая гора».